De ska knäcka gäckande läkemedelsmål

Projektanslag 2022

From atom to organism: Bridging the scales in the design of ion channel drugs

Huvudsökande: 
Lucie Delemotte, professor i beräkningsbaserad biofysik

Medsökande:
Chalmers:
Simon Olsson
Linköpings universitet:
Sara Liin
Stockholms universitet:
Christian Broberger
Lunds universitet:
Pontus Gourdon 

Lärosäte:
KTH

Beviljat anslag:
27,1 miljoner kronor under fem år

Varje hjärtslag och varje nervimpuls i kroppen styrs av flöden av laddade molekyler in och ut ur våra celler. Det här regleras av jonkanaler; specialiserade proteinkomplex som bildar portar genom cellens ytterhölje.

Jonkanaler spelar en central roll för många av kroppens funktioner och om de inte fungerar som de ska kan det kan få allvarliga konsekvenser. Epilepsi, muskelförlamning och rubbningar i hjärtats rytm är exempel på sjukdomar som kan bero på felaktiga jonkanaler i olika delar av kroppen.

Det här gör jonkanaler till lockande måltavlor för läkemedel, men att utveckla sådana har visat sig vara svårt. En utmaning är till exempel att göra läkemedlen tillräckligt specifika för just den typ av jonkanal man vill nå, så att de inte orsakar biverkningar genom att även påverka även närbesläktade kanaler.

– En särskild svårighet är också att utveckla molekyler som öppnar jonkanalerna. För att göra det behöver man ganska detaljerat förstå hur jonkanalerna fungerar, säger Lucie Delemotte, professor i beräkningsbaserad biofysik vid KTH och SciLifeLab i Stockholm.

Hon leder ett projekt med stöd av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse som förenar forskare vid fem lärosäten i målet att utveckla en ny strategi för design av läkemedelsmolekyler riktade mot jonkanaler. Siktet är speciellt inställt på så kallade Kv7-kanaler.

– De är väldigt fascinerande! De finns i flera olika vävnader i kroppen och vi vet att de är intressanta mål för läkemedel, men hittills har man inte lyckats göra dem tillräckligt bra.

Kv7-kanaler släpper ut kalium (K) ur cellen, som svar på förändringar i elektrisk spänning (se faktarutan). Sjuan står för att det är den sjunde av människans tolv familjer av sådana så kallade spänningsstyrda kaliumjonkanaler.

AI föreslår molekyler

Forskarna i projektet studerar jonkanalerna på flera olika skalor: deras struktur på atomnivå, hur de rör sig, hur de fungerar i celler och djur och vilken effekten blir om de påverkas av en viss molekyl. Resultaten från alla dessa typer av experiment ska vävas ihop med hjälp av maskininlärning, en form av artificiell intelligens, AI, och användas för att bygga en AI-modell.

– AI kan upptäcka mönster som vi människor inte kan se. Tanken är att AI-modellen ska kunna ge förslag på nya molekyler som förväntas ha en viss effekt på specifika jonkanaler. Vi kan testa de molekylerna med våra experimentella metoder, och om resultatet skiljer sig från det vi väntade uppdaterar vi vår databas med den informationen och tränar om modellen. Så kan vi fortsätta tills vi har en molekyl vi är nöjda med, säger Lucie Delemotte.

AI-delen av projektet leds av Simon Olsson vid Chalmers.

Den tredimensionella strukturen för jonkanalerna och hur de binder till olika molekyler bestäms med hjälp av kryoelektronmikroskopi i en grupp ledd av Pontus Gourdon vid Lunds universitet. Dessa strukturer ligger till grund för arbetet i Lucie Delemottes labb, där forskarna gör datorbaserade simuleringar för att se förändringar över tid.

– Det här är resultatet av en simulering, vi ser att molekylen rör sig i jonkanalen. Hur lång tid det tar för den att komma in och ut i bindningsfickan och vilka aminosyror den interagerar med under tiden är faktorer som är viktiga att veta för att kunna designa en bra bindande molekyl, säger Lucie Delemotte och visar på datorskärmen.

Mäter på grodägg

En viktig faktor för att projektet kom till var Lucie Delemottes samarbete med Sara Liin vid Linköpings universitet. I hennes labb studerar forskarna funktionen hos Kv7-kanaler i celler och hur vissa ämnen påverkar dem. De använder ofta grodägg som modellsystem, eftersom de är stora och relativt enkla att hantera. Äggen kan fås att producera mänskliga jonkanaler och forskarna mäter hur jonströmmarna i dem påverkas av olika molekyler.

I projektet ingår också en grupp som ska undersöka beteendeförändringar hos gnagare när de utsätts för molekyler som påverkar Kv7-kanaler. Den leds av Christian Broberger, professor i neurokemi vid Stockholms universitet.

– Det är fantastiskt att all den här expertisen finns i Sverige. Vissa av oss hade jobbat ihop tidigare men inte alla och jag är väldigt nöjd över att ha fått ihop det här. Dessutom är det en bra grupp människor – vi har roligt och skrattar mycket, säger Lucie Delemotte.

Projektet kommer att ge ny kunskap om jonkanaler och förhoppningsvis hitta nya sätt att påverka dem. Det kan handla om att utnyttja mer ovanliga bindningssätt, som när molekyler binder till cellmembranet eller till bindningsfickor i jonkanalen som bara är tillgängliga i vissa lägen.

– I bästa fall får vi fram molekyler som kan ligga till grund för fortsatt läkemedelsutveckling. Vi hoppas också att den här metoden ska kunna fungera som modell för design av läkemedel även mot andra typer av läkemedelsmål, säger Lucie Delemotte.

Text Sara Nilsson
Foto Magnus Bergström