Varje funktion i våra kroppar, från att andas till att tänka, styrs av proteiner. Dessa molekyler är långa kedjor av aminosyror som byggs upp i cellernas proteinfabriker, ribosomerna, baserat på ritningar från vårt DNA.

Men kedjan måste vikas rätt för att proteinet ska få sin funktion. Om det går fel kan det bildas klibbiga klumpar, vilket sammankopplas med sjukdomar som Alzheimer, Parkinson och vissa tumörsjukdomar.

Forskare har länge studerat proteinveckning utanför cellen, i provrör, genom att först veckla upp färdiga proteiner och sedan låta dem återta sin struktur. Men denna metod skiljer sig från hur cellen arbetar i verkligheten. Proteinerna veckas ofta redan medan de växer fram, aminosyra för aminosyra, ur ribosomerna.

Revolutionerande metod

Gunnar von Heijne och hans grupp har utvecklat en egen metod, Force Profile Analysis, FPA, som ger helt nya insikter om hur proteinveckningen går till.

– Med FPA kan vi följa förloppet steg för steg och få en väldigt detaljerad bild av hur proteiner byggs upp och får sin slutgiltiga form.

En fördel är att FPA fungerar för två skilda proteinvärldar: både för membranproteiner och vattenlösliga proteiner.

– Ofta använder man helt olika tekniker, men här har vi ett verktyg som lika bra kan appliceras på båda typerna, säger Gunnar von Heijne.

Metoden går ut på att forskarna använder sig av speciella aminosyrasekvenser, så kallade arrestpeptider, som tillfälligt kan stoppa proteinets tillverkning i ribosomen. Genom att placera dessa arrestpeptider på strategiska platser i proteinkedjan kan forskarna mäta den dragkraft som uppstår när proteinet börjar vecka sig i ribosomens utgångstunnel.

De mätdata som tas fram gör det möjligt för forskarna att analysera och förstå när och hur proteiner antar sin funktionella form. Bland annat visar forskningen att proteinets storlek påverkar veckningsprocessen. Mindre proteindelar börjar veckas djupare in i ribosomens tunnel.

– Men det finns också utmaningar i att tyda data och förstå exakt vad varje mätbar kraftsignal innebär på den molekylära nivån.

Forskarna tar även hjälp av andra tekniker som kryoelektronmikroskopi och molekyldynamik, en datasimuleringsmetod, för att pussla ihop en komplett ”film” av hur proteinerna gradvis tar form.

Cellens portvakter

Under sin långa karriär har Gunnar von Heijne ägnat mycket tid åt att studera membranproteiner. De ser till att cellen får de ämnen och signaler den behöver och att den kan kommunicera med omgivningen. Vissa av membranproteinerna fungerar som cellens ”portvakter”.

Som namnet antyder sitter membranproteinerna inbäddade i cellmembranet – cellernas skyddande fettlager. En del av forskningen går ut på att förstå hur det går till när membranproteinerna dras in i cellmembranet och hur de är uppbyggda för att kunna fungera i den fettrika omgivningen.

Vissa aminosyror i proteinet trivs i en fet miljö i stället för i vatten, och sugs på så vis in i membranet. Men om det finns laddade, vattenälskande aminosyror på fel ställen kan det störa processen.

Nya upptäckter visar att enskilda aminosyror, särskilt de med elektrisk laddning, spelar en viktig roll och påverkar hur ett membranprotein dras in i cellmembranet och hur proteinet sedan fungerar.

Det skulle vara spännande att titta mer på medicinska infallsvinklar, som proteinfelveckning i mänskliga sjukdomar, eller proteiner som inte veckar sig alls, men som ändå kan ha en funktion trots att de saknar en veckad struktur.

– Detta är extra viktigt för exempelvis spänningskänsliga jonkanaler i nervceller. Där gör laddade aminosyror det möjligt för proteinet att känna av förändringar i den elektriska spänningen över membranet. På så sätt kan proteinet öppna och stänga en kanal för joner i precis rätt ögonblick, förklarar Gunnar von Heijne.

Jästceller ger nya möjligheter

Hittills har mycket av arbetet gjorts i bakterien E. coli. Nu vill Gunnar von Heijne ta metoden vidare till jästceller. Jäst är ett modellsystem som liknar människans egna celler och kan leda till att forskningen tar ett väsentligt kliv framåt.

Tanken är att kunna studera mer avancerade, cellbiologiska processer. Det kan till exempel handla om hur proteiner dras in i organeller, cellens motsvarighet till organ.

– I jäst finns en enorm genetisk verktygslåda och man kan undersöka hur mutationer i olika transportmaskinerier påverkar infångandet av proteiner i organeller. Då hoppas vi även kunna se hur dragkrafterna förändras när en komponent i importmaskineriet är rubbad, säger Gunnar von Heijne.

I framtiden kan den nya kunskapen bidra till tillämpningar, exempelvis läkemedel som kan påverka proteiners funktion eller skräddarsydda proteiner på det biotekniska området.

Men forskningsfältet, som internt kallas kotranslationell veckning, är fortfarande ungt och växande.

– Det är ett relativt litet fält, men det växer snabbt, säger Gunnar von Heijne. Flera labb utvecklar sina egna metoder. Vi är glada att vår teknik är relativt enkel och redan används av andra forskargrupper.

Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Magnus Bergström