Patienter med spridd hudcancer får bättre effekt av behandlingen om de har ett slags ansamling av immunceller inuti tumören. Det har forskare i Lund visat. Nu vill de förstå varför, och hitta sätt att få kroppen att bilda sådana samlingar.
Projektanslag 2022
Resolving the anti-tumor effects of tertiary lymphoid structures
Huvudsökande:
Professor Göran Jönsson, Lunds universitet
Medsökande:
Lunds universitet
Joan Yuan
Kristian Pietras
Lärosäte:
Lunds universitet
Beviljat anslag:
31 miljoner kronor under fem år
Varje år drabbas omkring 4 300 svenskar av melanom, aggressiv hudcancer. I de fall då sjukdomen upptäcks tidigt botas nästan alla genom att tumören opereras bort. Om cancern hunnit sprida sig i kroppen är prognosen dock mycket sämre. Länge var cellgifter läkarnas enda vapen mot spritt melanom, men det fungerade bara i ungefär 5 procent av fallen. Sedan ungefär tio år behandlas de svårast sjuka istället med något som kallas checkpointhämmare, en typ av immunterapi som stärker immunförsvarets egen förmåga att bekämpa cancercellerna. Det fungerar mycket bättre – men fortfarande blir omkring hälften av patienterna inte hjälpta. Forskare i Lund har hittat en ledtråd till varför.
– Det görs mycket forskning på området, oftast kring immunförsvarets T-celler eftersom man har trott att det är de som avgör om immunterapin fungerar. Vi tittade på en annan celltyp, B-cellerna, och såg att de ofta var samlade i särskilda strukturer i tumörerna hos patienter som svarade bra på immunterapi, säger Göran Jönsson.
Han är professor i medicinsk forskning vid Lunds universitet och det var hans grupp som för några år sedan upptäckte kopplingen mellan immunterapi och klustren av B-celler, som egentligen kallas tertiära lymfoida strukturer. Det är som små immunologiska fabriker, där T-celler programmeras till att bli mer effektiva, och nya B-celler bildas som kan producera antikroppar mot tumörcellerna.
Vill förstå klustren bättre
Nu leder Göran Jönsson ett projekt med stöd från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse där han tillsammans med forskare i Lund med annan expertis studerar B-cellstrukturerna närmare.
– Vi vill förstå hur de här strukturerna bildas och exakt hur de ser ut i tumörerna. Det gör vi dels genom att studera tumörmaterial från patienter, dels genom att försöka skapa strukturerna i musmodeller, säger Göran Jönsson.
De andra forskningsledarna i projektet är Joan Yuan, forskare i utvecklingsbiologi som har tagit fram flera musmodeller för att studera utvecklingen av B-celler, och Kristian Pietras, professor i translationell cancerforskning som i möss undersöker en annan typ av celler, fibroblaster. Det är ett slags stödjeceller som visat sig betydelsefulla för att B-cellsklustren ska kunna bildas.
Forskarna använder nu flera olika tekniker för att se vad som händer både i det mänskliga tumörmaterialet och i mössen. De arbetar bland annat med encellsekvensering där enskilda cellers innehåll av DNA, RNA eller proteiner analyseras i detalj, och spatial sekvensering som gör det möjligt att se var i tumören olika celler och molekyler befinner sig.
Musmodeller och mänsklig vävnad
– Musmodellerna är vårt verktyg för att förstå mekanismerna mer i detalj. Sedan kan vi gå vidare till materialet från mänskliga tumörer och se om vi hittar samma mekanismer där. Det vi ser i materialet från människa ska vi också försöka modellera i mössen, för att få dem att bilda de B-cellstrukturer vi är intresserade av.
B-celler finns i flera olika varianter i kroppen. Vissa av dem bildar antikroppar medan andra exempelvis har till uppgift att identifiera och visa upp material från misstänkta celler eller smittämnen så att det övriga immunförsvaret kan gå till angrepp. Genom att styra i mössen vilka celler som är närvarande och aktiva i klustren, hoppas forskarna förstå vilka som är de viktigaste för att immunterapin ska fungera. De kommer också att undersöka vad som skiljer mogna B-cellskluster från mer omogna, som också är vanliga i melanomvävnaden, för att se om de har olika funktioner.
Kombination av celler bakom bildningen
Kanske går det att hitta något ämne i kroppen, en biomarkör, vars halt talar om ifall patienten har utvecklade B-cellskluster eller inte. I så fall skulle det kunna användas för att bedöma om en patient kommer att vara hjälpt av behandlingen eller inte. Men framför allt vore det intressant att hitta ett sätt att driva fram bildningen av klustren, för att fler patienter skulle kunna få hjälp av immunterapi. Forskarna i Lund tror att bildningen kan startas genom signaler från flera olika celler, kanske en kombination av tumörceller, immunceller och kärlceller. De jämför med bildningen av en annan struktur i immunförsvaret, nämligen lymfkörtlarna, där man vet ganska väl vilka cellsignaler som behövs för att de ska formas. Tumörmaterialet från människor som forskarna använder kommer från metastaser i just lymfkörtlarna, och B-cellstrukturerna verkar ha lättare att bildas där än på andra ställen.
– Jag tror att våra respektive kunskaper kommer komplettera varandra väldigt bra i projektet. Att vi kan kombinera så här avancerade musmodeller och genomiska tekniker gör att vi kommer få fram väldigt mycket intressant information och det är samarbetet mellan de tre grupperna som gör det möjligt, säger Göran Jönsson.
Text Lisa Kirsebom
Bild Åsa Wallin
