I över ett halvsekel har forskare försökt förstå det avancerade signalsystem inuti våra proteiner som kallas för allosteri, men fortfarande finns många frågetecken kvar. I ett nytt projekt ska forskare nu knäcka koden för den livsviktiga processen, och därmed bana väg för smartare läkemedel med mindre biverkningar.
Projektanslag 2022
Decoding Dynamics and Energetics of Allosteric Signaling
Huvudsökande:
Professor Mikael Akke
Medsökande:
Lunds universitet
Sara Linse
Stockholms universitet
Erik Lindahl
Lärosäte:
Lunds universitet
Beviljat anslag:
36,5 miljoner kronor under fem år
Proteiner är kroppens små, molekylära maskiner som ser till att våra livsprocesser fungerar. Mikael Akke, professor i biofysikalisk kemi vid Lunds universitet, har ägnat en stor del av sitt forskarliv åt att försöka förstå dessa fascinerande och viktiga byggstenar i vår kropp.
Fortfarande finns många obesvarade frågor om hur proteiner fungerar, och allosteri är en av de avgörande processer där viktig kunskap saknas. Allosteri uppstår när en molekyl binder till en del av proteinet och därmed påverkar proteinets förmåga att binda andra molekyler till en annan del av proteinet. Mikael Akke beskriver processen som en form av kommunikation mellan olika delar av proteinet.
– Vid allosteri skickas signaler, en sorts meddelanden, från en del av proteinet till en annan. Det triggar i gång viktiga processer i kroppen, som exempelvis tillverkningen av proteiner från olika gener, säger han.
Studerar styrkan och signalvägen
I ett nytt projekt, finansierat av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, ska Mikael Akke och hans forskarteam ta sig an utmaningen att fylla de kunskapsluckor som finns om allosteri.
– Allosteri har varit fokus för en stor del av biologisk forskning sedan 1960-talet. Jag kan utan att skämmas säga att vi forskare fortfarande inte förstår processen ordentligt. Därför är det en fantastisk förmån att få genomföra det här projektet, så att vi kan angripa problemställningen med en ny vinkel och förhoppningsvis lösa mysteriet med hur allosteri fungerar på en grundläggande nivå, säger han.
För att bättre förstå den allosteriska processen använder forskargruppen en metod som kombinerar experiment med datorsimuleringar, vilket gör det möjligt att tydligare följa signalernas väg. Ambitionen är att avslöja hur en signal skickas och fortplantar sig genom proteinet, vilka delar av proteinet som är inblandade i processen och hur styrkan i signalen kopplar till signalvägen.
– Det finns väldigt lite experimentella data som kartlägger allosteriska signalvägar. När vi nu kombinerar experiment med datorberäkningar öppnas många nya möjligheter. I det här projektet kommer vi knyta ihop dynamiken i signalvägen med energin, alltså styrkan i den allosteriska effekten. Ingen har tidigare beforskat just den här frågan: hur signalvägen relaterar till signalstyrkan. Om vi lyckas med projektet kommer vi att få en mer enhetlig bild av hur allosteri fungerar, säger han.
Underlättar design av nya läkemedel
Med mer kunskap om allosteri ökar förståelsen för den molekylära grunden till vissa sjukdomar, och på sikt hoppas Mikael Akke att projektet kan hjälpa till i utvecklingen av så kallade allosteriska läkemedel. Dessa läkemedel har tydliga fördelar jämfört med många andra behandlingar, och kan få betydelse för en mängd olika sjukdomar, exempelvis cancer samt neurologiska och psykiatriska sjukdomar.
– Många traditionella läkemedel blockerar den del av proteinets aktivitet som kopplar till sjukdomen. Det kan ha en positiv effekt på sjukdomen men innebär samtidigt att en funktion som behövs för att kroppen ska fungera stängs ner. De allosteriska läkemedlen kan i stället justera upp eller ned proteinets aktivitet, utan att blockera den helt, säger Mikael Akke, och fortsätter:
– Om vi kan knäcka den allosteriska koden banar det väg för en effektivare design av dessa läkemedel. Förhoppningen är att de framtida allosteriska läkemedlen ska kunna optimeras för varje individ, så att fler av kroppens normala funktioner är kvar och biverkningarna minimeras, säger han.
Vill skapa ökad förståelse – och nya idéer
Det är ett omfattande och komplext projekt som forskarna ska ta sig an. Mikael Akke betonar att det inte hade gått att genomföra utan det samarbete mellan ledande experter som anslaget har möjliggjort.
– Projektet knyter samman seniora forskare som är extremt kompetenta på sina områden, och alla kunskaper hakar i varandra på ett väldigt bra sätt. Dessutom har vi möjlighet att anställa doktorander och postdoktorer i projektet, och vi kommer få tillgång till riktigt bra utrustning och instrument. Med de här förutsättningarna tror jag vi har väldigt goda möjligheter att driva fältet framåt och öka förståelsen för hur allosteri fungerar. Som i all forskning är det också viktigt att resultaten leder till nya idéer och frågeställningar. Så en viktig målbild är att det vi kommer fram till får stort genomslag, och följs upp av andra forskare i fler delar av världen, säger han.
Text Ulrika Ernström
Bild Åsa Wallin
