Katja Petzold undersöker hur små molekyler, mikroRNA, anpassar sin struktur för att kunna styra budbärar-RNA, när de för över information till de proteiner som ska bildas. Hon studerar också hur dessa små molekyler kan reglera hjärnans utveckling.
Projektanslag 2016
MicroRNA control of neural development: Dissecting biological function with atomic resolution
Huvudsökande:
Dr Katja Petzold
Medsökande:
Emma Andersson
Lärosäte:
Karolinska Institutet
Beviljat anslag:
33,5 miljoner kronor under fem år
Mer än hälften av arvsmassans budbärar-RNA regleras av mikroRNA. Ändå är det fortfarande ett mysterium hur dessa små molekyler kan bestämma nästa steg för budbärar-RNA. Om det ska aktiveras, brytas ned eller låsas i en vilande form.
– Ett enda mikroRNA kan dessutom styra ett helt nätverk av olika budbärar-RNA och därmed finjustera nivåerna av proteiner, förklarar Katja Petzold som leder en grupp forskare i medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet, KI, i Solna.
Dynamiskt förhållande
Ribonukleinsyra, RNA, är en molekyl som brukar beskrivas som en budbärare för information från generna till proteinerna om hur de ska byggas upp. Budbärar-RNA är med andra ord en mall för att skapa en kopia av genen, även om RNA har fler funktioner än så.
MikroRNA, som förkortas miRNA, är korta, enkelsträngande RNA-molekyler. De kodar inte för proteiner. De bidrar istället till regleringen genom att binda till vissa budbärar-RNA för att påverka deras aktiviteter.
Katja Petzold beskriver ett dynamiskt samspel, som kan skapa helt nya strukturer.
– MikroRNA är rörliga och kan anpassa sig till olika miljöer för att hitta rätt budbärar-RNA, förklarar hon.
Med hjälp av ett anslag från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse har Katja Petzold kunnat starta en tvärvetenskaplig studie för att undersöka hur mikroRNA styr utvecklingen av hjärnceller. Hon driver projektet i samarbete med en annan forskargrupp under ledning av utvecklingsbiologen Emma Andersson.
Studierna utförs på levande material och i provrör. Forskarna använder hjärnceller i biopsier från mus och cellkulturer från människa.
De hade bestämt sig för att undersöka ett specifikt mikroRNA och fastnade för miR-34 a.
– Vi vet redan vilka budbärar-RNA som den fäster på men inte varför den väljer just den, säger Katja Petzold.
Materialet analyseras med hjälp av kärnmagnetisk resonansspektroskopi, NMR, med en upplösning på atomnivå. NMR har stora likheter med en MR-kamera, som används för diagnostik i sjukvården. NMR kan också registrera rörelser.
– Vi observerar varje atom. Förändringarna kan vara mycket små, förklarar Katja Petzold.
Forskarna använder också andra biofysiska tekniker, som de har utvecklat själva, för att undersöka molekylära mekanismer.
Samma nyckel öppnar många dörrar
Katja Petzold använde NMR i sitt avhandlingsarbete vid Umeå universitet för att studera hur hepatit B-virus och magsårsbakterien Helicobacter pylori orsakar sjukdom. I januari 2014 startade hon Petzold-laboratoriet i liten skala vid KI. Hennes grupp har vuxit för varje år, och består i dag av tolv personer.
– Jag har anställt både masterstudenter, doktorander och postdoktorer med väldigt olika bakgrunder, eftersom vi spänner över ett stort område, berättar Katja Petzold.
Utrustningen för NMR köptes in i samband med att gruppen bildades. Frågeställningen har hela tiden varit att försöka förstå hur olika RNA interagerar med varandra och förändrar struktur för att utföra sina uppgifter.
– Det var redan känt att en mikroRNA kan slå på och av flera budbärar-RNA, men vi visste inte vilken den valde och varför, berättar Katja Petzold.
Upptäckten att ett enda mikroRNA kan passa till ett femtiotal olika budbärar-RNA var ett genombrott. Att en mikroRNA kan kontrollera så många olika budbärar-RNA, och på så vis den funktion deras proteiner har, leder till frågan hur och när den påverkar en viss budbärar-RNA. Forskarnas hypotes är att microRNAt kan förändra sin struktur och vara en nyckel som öppnar många dörrar – med andra ord en huvudnyckel.
Katja Petzold tror att huvudnyckeln kan anpassa sig efter situationen, och att varje ny form har en ny funktion i samspelet med andra mikroRNA. I nuvarande projekt arbetar hon med att bevisa att det stämmer.
Nya upptäckter hela tiden
Katja Petzold hoppas att kunskapen om samspelet mellan olika RNA-molekyler i hjärnceller längre fram ska bidra till utvecklingen av nya läkemedel.
– När vi förstår hur det fungerar kan vi generalisera systemet, eftersom processerna bör vara likadana i celler i andra delar av kroppen. Projektet kommer att leda till revolutionerande verktyg för att identifiera viktiga mekanismer för reglering av mikroRNA i levande organismer. Det är väldigt spännande. Vi gör nya upptäckter hela tiden.
Text Carin Mannberg-Zackari
Bild Magnus Bergström
