Mitokondriellt DNA, eller mtDNA som det förkortas är ett relativt nytt och outforskat område. Maria Falkenberg är en av pionjärerna. Hon var först i världen med att bygga ett modellsystem i provrör där mitokondrie-DNA kopieras på samma sätt som i cellen. 

– Jag är intresserad av vilka mekanismer och vilka proteiner som är inblandade. Hur mtDNA:t kopieras, hur det regleras. Det är så mycket vi inte känner till.

mtDNA:t spelar en avgörande roll i flera sjukdomar. Mitokondriella sjukdomar är ovanliga, men det finns ett tiotal olika sjukdomar. Man uppskattar att en person på 5 000 insjuknar i någon mitokondriell sjukdom, varav många är dödliga. En del debuterar redan i fosterstadiet och födseln medan andra bryter ut i puberteten eller först i vuxen ålder.

– Varje sjukdom i sig är ovanlig men som grupp blir de inte lika ovanliga, konstaterar Maria Falkenberg.

Parkinson, diabetes och åldrande

Även symtomen varierar. Framför allt påverkas de vävnader eller organ som behöver mycket energi, till exempel musklerna och hjärnan. Det kan röra sig om allt från epileptiska anfall, njursvikt, ögonsjukdomar, muskelsvaghet, hjärnskador och neurologiska skador.

– Det finns också det som tyder på att det har en betydelse för ålderssjukdomar som Parkinson och diabetes men också det vanliga åldrandet. Det jag och min grupp framför allt studerar är vad som går fel när arvsmassan kopieras och när mutationer uppstår. Det finns många olika mutationer, det är det som gör att sjukdomsbilden och även åldern när sjukdomen bryter ut varierar så mycket, säger Maria Falkenberg.

Mitokondrierna fungerar som cellernas kraftverk. De tillverkar bränsle i form av adenosintrifosfat, ATP, som sedan övriga delar av cellen kan använda. De skiljer sig från cellens andra organ, organeller, eftersom de har sin egen arvsmassa, mtDNA, som är helt separat från den arvsmassa som finns i cellkärnan. Vid befruktningen kommer mitokondrierna från moderns ägg. Detta gör att mtDNA och sjukdomar som beror på mutationer i denna arvsmassa endast kan nedärvas via modern.

En stor skillnad mellan de olika arvsmassorna, genomen, är antalet gener. I kärnas arvsmassa finns 22 000 gener medan det i mtDNA:t endast finns 37. Av dessa gener kodar 13 stycken för proteiner. Dessutom innehåller varje cell mellan 1 000 och 10 000 kopior av mtDNA:t, medan vi bara har två kopior av varje kromosom i kärnan.

– Vad som styr hur många kopior som finns i varje cell är något vi vill förstå. En annan stor skillnad är att det för mtDNA:t saknas många av de reparationsmekanismer som finns för cellkärnans nDNA. Om man t.ex. klyver i mtDNA:t så bryts det ner istället för att repareras. Hur det går till är något vi studerar just nu.

"Wallenberg Scholar ger mina medarbetare och mig möjligheter att utföra hög-risk projekt som förhoppningsvis kommer att leda till nya spännande upptäckter."

Ett spår att hindra sjukdom

Maria Falkenberg förklarar att just antalet friska DNA molekyler är avgörande för sjukdom.

– Mutationer i mtDNA är nästan aldrig dominanta och symptom på sjukdom uppstår när man har för få kopior av friskt mtDNA.

Ett sätt som Maria Falkenberg och hennes kollegor tittar på för att behandla mitokondriesjukdomar är att öka kopieantalet av friskt mtDNA: i cellen. Det är något som visat sig vara effektivt i djurmodeller för mitokondriell sjukdom.

– Om man har 400 friska och 600 sjuka kopior mtDNA kopior är man sjuk. Men om man kan öka antalet till 800 friska och 1200 sjuka så kan man ta bort symptomen. Det måste finnas tillräckligt många friska kopior mtDNA för att mitokondrien ska fungera.

Även om Maria Falkenberg är biokemist med fokus på proteinrening så hjälper hon ibland också kliniska kollegor med att bedöma effekten av olika mutationer hos patienter med mitokondriell sjukdom.

Hissmöte ledde till ny inriktning

Intresset för matematik och naturvetenskap gjorde att hon började läsa molekylärbiologi efter gymnasiet. En stor del av hennes doktorandperiod gjorde hon på Stanford där hon arbetade med Robert Lehman som handledare för att studera DNA-replikation i herpesvirus.

– Lehman bidrog till flera av de grundläggande upptäckterna inom DNA-replikationen och det var där jag lärde mig många av de tekniker jag fortfarande använder idag.

Ett möte med en annan svensk forskare, Nils-Göran Larsson, i en hiss på Stanford var starten till att hon började intressera sig för mitokondrier och så småningom kom till Stockholm och hans grupp. Det var också där hon byggde det första mitokondriella modellsystemet i provrör. Efter en tid startade hon en egen forskargrupp på Karolinska Institutet för att senare flytta till Göteborgs universitet.

– Jag kom in i mtDNA fältet vid rätt tidpunkt. Det är jättespännande. Jag har fått göra mycket nytt, det är nästan lite förvånande att ingen gjort det innan. Det senaste året har vi kommit långt i att förstå hur kopieringen av mtDNA går till och regleras. Förhoppningen är att hitta sätt att hjälpa de som är sjuka i mitokondriella sjukdomar.

Text Carina Dahlberg
Bild Johan Wingborg, Magnus Bergström