Våra celler kräver syre för att hålla i gång sin ämnesomsättning. Men syretillgången varierar kraftigt beroende på vad vi gör och hur vi mår. När musklerna utsätts för hårt arbete sjunker syrenivån betydligt samtidigt som cellerna måste fortsätta fungera. Syreregleringen spelar även en viktig roll vid en rad sjukdomar, som cancer, stroke, hjärtinfarkt, infektion och sårläkning.

Men det var länge en gåta hur cellerna kan känna av och anpassa sig efter syretillgången. Först under 2000-talet fick den sin lösning genom upptäckten av proteinet HIF, hypoxia-inducible factor.

I dag finns flera läkemedel tillgängliga för att reglera HIF, till exempel för att minska tumörcellers tillgång till syre. Men Wallenberg Scholar Randall Johnson föreslår en mer förfinad metod.

– Att hämma eller öka HIF ger en väldigt bred påverkan som kan leda till flera oönskade resultat. Vi försöker ta reda på mer i detalj hur HIF påverkar cellernas ämnesomsättning med det långsiktiga målet att kunna rikta läkemedel mot specifika delar av processen, säger han.

Påverkar immunsystemet

De senaste åren har Randall Johnson och hans forskargrupp tittat närmare på de metaboliter som är ett resultat av cellernas förändrade ämnesomsättning vid syrebrist. Särskilt intresserade är de av hur de påverkar immunsystemet.

För bara något decennium sedan ansågs metaboliterna som ointressanta restprodukter från kroppens ämnesomsättning. Sedan dess har pendeln svängt och i dag är det många forskargrupper i världen som undersöker deras funktioner.

Randall Johnsons forskargrupp har upptäckt att en särskild metabolit, glutarat eller glutaric acid, har en påverkan på en viss grupp av immunceller, nämligen T-cellerna.

– Den är helt ofarlig och något som till exempel går att tillsätta i maten vi äter. Samtidigt så har den en ganska stark påverkan på våra immunceller. Nu vill vi undersöka om den går att använda på samma sätt som ett läkemedel, säger han.

Ökar minnesbanken

T-cellerna är en typ av vita blodkroppar och finns i flera olika varianter. Vissa av dem har till uppgift att aktivera och koordinera immunsvaret vid sjukdom, andra att döda infekterade celler eller cancerceller. Sen finns det en grupp, T-minnesceller, som utvecklas efter att en infektion har bekämpats och hjälper immunsystemet att minnas vad som orsakade sjukdomen.

– Vi kan visa att gluterat kan öka banken av T-minnesceller i kroppen. Med en större mängd T-minnesceller så får man snabbare respons från immunsystemet. Något som är önskvärt bland annat under en cancerbehandling, säger Randall Johnson.

Nästa steg är att bekräfta funktionen hos metaboliten både genom labbexperiment och i djurmodeller. Samtidigt tittar man närmare på andra sorters metaboliter.

Förhoppningen är att kunna finslipa immunsystemets reaktion efter en vaccination, eller att hjälpa det på traven under en pågående infektion. Eftersom metaboliterna redan finns naturligt i kroppen så kan de bli enklare att använda än många andra läkemedel.

När mitt forskningsfält tilldelades ett Nobelpris 2004 fick jag äran att hålla presentationen och introducera pristagarna. Extra roligt var att alla tre sedan länge var både mina vänner och kollegor.

Randall Johnson har sedan länge arbetat med att öka förståelsen av hur bristen på syre påverkar kroppens celler. Bland annat har han visat hur immuncellerna kan anpassa sig för att överleva i syrefattiga miljöer, som inuti cancertumörer. Dessutom har hans forskargrupp upptäckt hur ett visst enzym påverkar våra muskler under träning.

– Vi såg höga nivåer av enzymet i musklerna efter träning och till en början tolkades det som något som kan förbättra träningsresultatet. Men snart upptäckte vi att det har motsatt effekt om det tillförs under en längre tid.

Troligen har enzymet enbart förmågan att öka musklernas anpassningsförmåga under korta, explosiva sträckor. Men intresset för prestationshöjande medel är enormt och därför fick upptäckten av det också stor uppmärksamhet.

Det visade sig också vid upptäckten av det syrereglerande proteinet HIF som snabbt ledde till att vissa elitidrottare testade det på sig själva för att se om det kunde höja syrenivån i blodet.                                               

– Då hade det ännu inte genomgått kliniska tester vilket de läkemedel som finns i dag har gjort. Att själv experimentera på sättet som gjordes är långt ifrån ofarligt: det kan leda till stroke eller hjärtinfarkt.

Sluter cirkeln

En anledningarna till att Randall Johnson gör sin forskning på Karolinska Institutet går att hitta i en annan sorts forskning, nämligen släktforskning. Familjen tillhör den miljon svenskar som utvandrade under 1800-talet. Ett faktum som fick honom att förutom biologi läsa svensk litteraturhistoria vid University of Washington, Seattle. Studierna kröntes av ett utbytesår vid Stockholms universitet med målet att lära sig språket. När erbjudandet kom år 2012 att ta en position som professor vid KI så kändes svaret självklart.

– Min 89-åriga mor har fortsatt att släktforska och hittade nyligen ytterligare släktband som går att spåra till Sverige. De flesta ättlingar till utvandrarna finns i dag utspridda över USA, förutom jag som valde att återvända och sluta cirkeln.

Text Magnus Trogen Pahlen
Foto Magnus Bergström