Immunförsvaret i våra tarmar har ett ovanligt svårt jobb. Där måste kroppen skydda sig mot främmande bakterier och giftiga substanser, och samtidigt både tåla och samspela med en stor mängd olika livsmedel och flera miljarder tarmbakterier. Om den subtila balansen mellan skydd och tolerans rubbas kan immunförsvaret reagera på den egna bakteriefloran. Det är en sannolik orsak till inflammatoriska tarmsjukdomar, där ulcerös kolit och Crohns sjukdom är de två vanligaste.

– I dag finns ingen bot. Sjukdomen är kronisk. Med läkemedel kan vi hålla den under kontroll hos vissa patienter, men inte alla. Jag försöker förstå dels hur den uppstår, dels vad vi kan göra åt den, och jag har delat mitt labb i två delar som studerar de två aspekterna, säger Eduardo Villablanca, Wallenberg Academy Fellow vid Karolinska Institutet.

I zebrafiskar syns inflammationen

Eftersom sjukdomen anses orsakad av en kombination av genetik och miljöfaktorer har han utformat experiment för att studera hur enskilda gener samspelar med tusentals olika ämnen. Han arbetar med zebrafiskar som har flera fördelar; de är små, enkla att modifiera genetiskt, och dessutom genomskinliga.

– Många faktorer kan bidra till sjukdomen och det är svårt att jämföra i däggdjur. Bäst är om man kan screena det komplicerade samspelet mellan gener, immunceller och ämnen in vivo, alltså i levande djur, och det går med zebrafiskarna.

Fiskarna har genmodifierats så att det färgas rött eller grönt i tarmen om det bildas inflammatoriska ämnen kallade cytokiner, eller om tarmskador uppstår. Det gör att inflammationen syns i mikroskop, i den levande organismen. På så vis kan forskarna studera effekterna av att aktivera eller stänga av olika gener samtidigt som de tillsätter kemikalier, näringsämnen eller tarmbakterier.

– Det brukar sägas att ”genetiken laddar vapnet, men det är miljön som drar i avtryckaren”. Nu kan vi visualisera det medan det händer, säger Eduardo Villablanca.

Genetisk kartläggning kan bli ett steg mot ny behandling

En av de metoder han använder är så kallad enkelcell-RNA-sekvensering. RNA-innehållet i enskilda celler eller vävnadsområden kartläggs, vilket ger information om vilka gener i just den cellen eller strukturen som är aktiva. På så vis kan Eduardo Villablanca bättre förstå vad som utmärker tarmcellerna och immuncellerna i sjukdomens olika stadier.

– Vi håller på att utveckla en väldigt omfattande atlas över processerna vid tarmens inflammation och återhämtning, både hos möss och människor.

Tidigare arbetade han mycket med dendritceller, ett slags immunceller som tar upp främmande ämnen i kroppen och presenterar dem för det övriga immunförsvaret. Nu är dendritcellerna bara en liten del av det han gör.

– Med de öppna, förutsättningslösa analyser vi gör nu kan det sluta med att man arbetar med vilken celltyp som helst. Celler interagerar ju alltid med varandra, så vi måste ha en helhetssyn på processerna i tarmen. Anslaget från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse ger mig frihet att arbeta just så.

”Programmet för Wallenberg Academy Fellows är fantastiskt, jag har inte sett något liknande i andra länder. Det ger verkligen resultat. Jag är så tacksam att jag får vara del av det.”

Ett viktigt resultat kom från en studie där Eduardo Villablanca jämförde laboratoriemöss som utvecklar ulcerös colit med människor som har sjukdomen. På så vis kunde han se vilka gener som var mest betydelsefulla, och sedan jämföra just de genernas aktivitet hos enbart människorna. Han kunde då urskilja två molekylärt olika grupper som han kallade UC1 och UC2. Det visade sig att mer än hälften av UC2-patienterna blev hjälpta av dagens mediciner medan bara var tionde UC1-patient blev det. Nu försöker han ta reda på om det går att påverka grupp 1 så att den blir mer lik grupp 2. Kanske är det första steget på en lång väg mot nya läkemedel.

– Realistiskt dröjer det nog tio år innan vi kan vänta oss att prova något nytt i patienter. De första fem åren av mitt arbete var det många saker vi påbörjade och behövde avsluta för att de inte fungerade. Det går inte att undvika om man provar helt nya vägar, och jag har fått höra från Stiftelsen att man gillar misslyckanden. I så fall borde jag vara en favorit, haha!

Vill ha ett jobb där han löser problem

Eduardo Villablanca växte upp och studerade i Chile. Hans pappa var läkare. ”Läs inte medicin,” sa han. ”Vill du tjäna pengar på medicin så blir jurist istället.” Men Eduardo var fascinerad av celler, gener och DNA. Han skrev en mastersuppsats om genmodifierade zebrafiskar, flyttade till Milano för att disputera och arbetade sedan som postdoktor i USA vid Harvard Medical School och Broad Institute. När hans fru, som är från Spanien, arbetade i Sverige bjöds han in för att göra en gästföreläsning och det slutade med att han rekryterades till Karolinska Institutet. Hela tiden har han framför allt följt det forskningsspår som kändes mest intressant.

– Jag hatar rutiner, jag står inte ut med det! Jag ville verkligen ha ett jobb där man måste tänka mycket och lösa problem. Ett jobb som är olika varje dag.

Text Lisa Kirsebom
Bild Eduardo Villablanca