Ett slags hjälpproteiner av typen chaperoner kan öka lösligheten hos andra proteiner. Men hur? Forskare vid Lunds universitet vill svara på frågan, och granskar proteiner inblandade i Alzheimer, Parkinson och diabetes.
Projektanslag 2022
The molecular mechanism and thermodynamics of chaperone action
Huvudsökande:
Sara Linse, professor i fysikalisk kemi
Medsökande:
Lunds universitet
Ulf Olsson
Lärosäte:
Lunds universitet
Beviljat anslag:
27,3 miljoner kronor under fem år
Chaperoner är namnet på en grupp proteiner som fungerar som hjälp och stöd för andra proteiner i våra kroppar. De utgör så mycket som en femtedel av alla proteiner vi producerar, och skyddar mot bland annat felveckningar.
Vissa chaperoner är kända för att öka lösligheten hos andra proteiner så att de kan existera i en högre koncentration i lösning än vad som annars är möjligt.
– Det som sker kan tyckas gå emot termodynamikens lagar. I varje lösning finns en jämviktsparameter, där jämvikt råder mellan proteinet i löst och utfälld form. Den jämvikten kan du egentligen inte ändra med en annan spelare – om det inte bildas en annan typ av aggregat, som förändrar fasjämvikten, säger Sara Linse, professor i fysikalisk kemi vid Lunds universitet.
Hon leder nu ett forskningsprojekt med stöd av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse som ska studera den här typen av chaperoner, med målet att förstå deras effekt. Forskarna har formulerat en hypotes som de kallar ”det olyckliga chaperonet”. Den knyter an till en vedertagen beskrivning av hur molekyler kan trivas olika bra i olika miljöer. Formellt kallas fenomenet för kemisk potential, en potential som är högre om en molekyl inte trivs.
Chaperonerna vill inte vara ensamma
I en lösning är den kemiska potentialen samma för ett visst ämne i alla ämnets faser. Men när en viss typ av chaperoner närvarar i lösningen inträffar något märkligt: jämvikt uppstår med en större andel av proteinet i lösning och en mindre andel aggregerad, alltså i utfälld (fast) form.
– Vi tror att chaperonerna har ovanligt hög kemisk potential. De trivs alltså ovanligt dåligt med att vara ensamma i lösningen och har väldigt låg fri koncentration. Om det finns ett annat protein att gå samman med så gör de det, och om det saknas andra proteiner går de samman med sig själva och bildar självaggregat.
Lundaforskarna tror att fenomenet förklaras av att chaperonet och det andra proteinet bildar ett slags samfas, där proteinet får en annan kemisk potential än i sin rena fasta fas. Ett liknande fenomen är välkänt för mindre molekyler än proteiner. Det används ofta vid läkemedelstillverkning, då läkemedelsmolekyler får bilda kristaller med andra ämnen för att bli mer lösliga och kunna tas upp av kroppen.
Tre proteiner viktiga för sjukdom
Det finns också en annan möjlig förklaring, nämligen att chaperonerna bildar så kallade miceller tillsammans med det andra proteinet. Det är ett slags små strukturer som bäddar in proteinet. Då är proteinet egentligen inte löst utan snarare åtskilt från lösningen, gömt inuti micellerna. Men forskarna i Lund har redan undersökt den möjligheten och med hjälp av så kallad kärnmagnetisk resonans kunnat konstatera att proteinerna inte befann sig inuti miceller. I alla fall inte i de system de hittills undersökt.
Nu har de valt att studera tre chaperoner som är strukturellt ganska olika men verkar ha samma typ av effekt på de påverkade proteinerna, de så kallade klienterna. Tre klienter är också utvalda som har olika storlek, struktur och laddning, och som är inblandade i tre olika sjukdomar: Parkinson, Alzheimer och diabetes typ 2.
– Vårt intresse i projektet är grundvetenskapligt, vi vill förstå hur och varför de lyckas öka lösligheten. Men vi väljer just de här klienterna för att de är länkade till sjukdom när de är dysfunktionella. Om man förstod fenomenet bättre skulle det kanske gå att skapa läkemedelsmolekyler med samma lösande effekt som chaperonerna, eller behandlingar som boostar kroppens chaperoner. Vi utvecklar ju inte läkemedel själva, men förhoppningsvis tar vi fram ny kunskap som kan leda vidare till det, säger Sara Linse.
Måste vara öppna för andra förklaringar
Forskarna kombinerar många tekniker, bland annat superupplösande mikroskopi, elektronspridning, spektroskopi och kärnmagnetisk resonans. Sara Linses kollega Ulf Olsson som också leder projektet är specialiserad på studier av ytor och kolloider, medan hon har många års erfarenheter av just proteinstudier av många olika slag. De samarbetar dessutom med grupper runtom i världen med särskild expertis inom de olika mätmetoderna.
– Provberedningen är den största utmaningen. Varje prov måste vara helt rent, för chaperonerna kan vara potenta i långt under en promilles närvaro jämfört med klienten. Vi måste ha fullständig koll, säger Sara Linse.
Att driva så kallad hypotesstyrd forskning snarare än att bara förutsättningslöst studera en process säger hon själv är lite ovanligt för hennes grupp. Men ibland är det bättre att börja så.
– Hypotesen kan användas för att designa experiment, men när man tolkar sina data måste man vara helt öppen. Om vi hinner så vill vi undersöka alla nio kombinationer av chaperoner och klienter. Det kan mycket väl visa sig att en förklaring stämmer i ett fall, en annan i ett annat fall. Och att det finns en tredje förklaring som vi inte alls har tänkt på!
Text Lisa Kirsebom
Bild Åsa Wallin
