Wallenberg Scholar Nils-Göran Larsson har under hela sin forskarkarriär studerat cellens kraftverk, mitokondrierna.  Det var när han som barnläkare i slutet på 1980-talet träffade patienter med ärftliga mitokondriella sjukdomar som han började analysera deras mitokondriella DNA, mtDNA. 

När han flera år senare både disputerat och fått sin specialistexamen som barnläkare åkte han till Stanford för att forska vidare.

– Jag tyckte det var så mycket som var oklart om mitokondrier och så lite man förstod. Jag ville tränga in mer bland molekylerna och bedriva grundforskning, berättar han.

Vistelsen på Stanford var viktig ur flera perspektiv. Där lärde han sig biokemi men kanske framför allt musgenetik.

– Jag var tidig med att göra så kallade vävnadsspecifika knock-out möss. 

Han inledde det arbetet på labbet i Stanford, där han slog ut en gen i cellkärnan som kodar för en faktor som importeras till mitokondrierna.
När Nils-Göran Larsson kom till Karolinska Institutet 1997 fortsatt han sitt arbete med möss och kunde visa att faktorn är livsnödvändig och styr nivåerna av mtDNA.

– Med hjälp av musmodellen kunde vi skapa låga mtDNA-nivåer i olika vävnader och studera hur det påverkade fysiologiska processer i hjärta, nervceller, muskelceller och insulinproducerande betaceller.

Det var också på Stanford som han träffade och inledde ett samarbete med två andra svenska forskare, Maria Falkenberg och Claes Gustafsson, ett nära samarbete som pågått i mer än 20 år.

Tidigt åldrande

Mitokondrierna har en direkt livsavgörande uppgift. I mitokondrierna omvandlas energin i den mat vi äter till cellens energivaluta ATP, som driver en mängd livsuppehållande processer. 

Förändringar i mitokondriernas funktion har betydelse vid uppkomsten av genetiska sjukdomar och för åldersrelaterade folksjukdomar som hjärtsvikt, parkinson och diabetes.

Mitokondrierna innehåller en egen arvsmassa, mtDNA, som finns i tusentals kopior i varje cell. Genetiken är speciell eftersom mtDNA bara kan överföras från mamma till barn. 

– Det är bara en mindre andel av allt mtDNA som finns hos modern som överförs. Dessutom verkar det finnas flera skyddsmekanismer som sorterar bort de mest allvarliga mutationerna. Detta är ett väldigt intressant område som vi aktivt studerar. Jag skulle kunna prata i timmar om detta, säger han.

2004 publicerade Nils-Göran Larssons forskargrupp en studie som väckte stor uppmärksamhet. De kunde visa att möss med höga nivåer av mutationer i mtDNA åldrades mycket snabbare än normalt. Mössen levde i genomsnitt bara knappt ett år jämfört med normalt två till tre år. De utvecklade också flera typiska tecken på för tidigt åldrande.

– Förenklat kan man säga att vi gjorde en mus som kopierade mtDNA på ett slarvigt sätt, vilket orsakar en stor mängd mutationer. 

Forskarna kunde också slå hål på myten om att det finns en ond cirkel där mutationer i mtDNA ökar produktionen av fria syreradikaler som i sin tur orsakar ytterligare mtDNA mutationer. En ökad mängd mtDNA mutationer finns hos alla åldrande däggdjur och ansamlas i vissa celler där de orsakar nedsatt funktion och celldöd, säger han 

År 2007 fick Nils-Göran Larsson erbjudande om att bygga upp ett nytt Max Planckinstitut i Köln för att studera åldrandet.

– Det var oerhört spännande och lärorik period som inleddes 2008 när jag tillträdde som direktör och som avslutades 2015 då jag återvände till Stockholm.

Tillbaka på KI byggde han upp en ny avdelning. 

– Jag är och har alltid varit väldigt intresserad av det molekylära maskineri som reglerar mtDNA. Under årens lopp har vi gjort ett 20-tal olika knock-out möss samt många genetiskt förändrade bananflugor. Genetiska studier i kombination med biokemi har lett till upptäckten av flera nya faktorer och en helt ny förståelse av hur mtDNA regleras. 

Möjlig cancerbehandling

Ända sedan början av 2000-talet har tanken på att ta fram en läkemedelskandidat som kan manipulerat mitokondriefunktionen funnits hos Nils-Göran Larsson och kollegorna Maria Falkenberg och Claes Gustafsson. Strax innan jul år 2020 kunde de publicera ett genombrott i tidskriften Nature.

– Vi har tagit fram en molekyl som hämmar uttrycket av mtDNA och denna inhibitor kan effektivt hämma cancertumörer med få biverkningar. 

Men ännu är studien bara gjord på möss och Nils-Göran Larsson påpekar att det krävs många års vidareutveckling innan det kan bli aktuellt att testa behandlingen på människor.

Även om de har bildat ett bolag för att ta resultaten vidare så understryker han att han inte tänker bli någon entreprenör utan att hålla fast vid det som fascinerat honom ända sedan barnsben, vetenskapen, att förstå hur saker och ting hänger ihop.

– Det finns oerhört mycket ogjort inom mitokondriefältet. Vi hoppas att våra upptäckter leder till nya behandlingar av mitokondriella sjukdomar och olika folksjukdomar. Mitokondriefunktionen går ner när vi åldras och vid många åldersassocierade sjukdomar som Parkinsons sjukdom ses en nedsatt mitokondriefunktion.

Text Carina Dahlberg
Bild TT Bildbyrå och Magnus Bergström