Erik Larsson Lekholm vid Göteborgs universitet är i grunden bioinformatiker och jobbar med storskaliga sekvenseringar av tumörmaterial. Den tekniska utvecklingen har revolutionerat hans område. Idag kan man på bara några dagar ta fram sekvensen för en cancertumörs hela DNA.

Numera kan forskarna titta på alla delar av DNA – inte bara de proteinkodande delarna som tidigare var högprioriterade, utan även icke-kodande DNA, som med nästan 98 procent utgör en överväldigande del av människans genom.

Länge betraktades icke-kodande regioner som en närapå betydelselös bakgård, men idag tror forskarna att en ökad kunskap om dessa ”mellanrum” är viktig i strävan att förstå grundläggande mekanismer. Det finns en hypotes att förändringar i dessa områden kan bidra till cancer.

– Den här forskningen formligen exploderade för fem-tio år sedan, men med facit i hand har det hittills varit lite av en besvikelse. Det var inte Pandoras ask som öppnade sig, vilket många hade trott.

Detta betyder inte att området är oviktigt, utan är en indikation på att det krävs mer grundforskning för att man ska kunna tolka betydelsen av de förändringar som man ändå hittar.

– Vi behöver få en bättre förståelse för hur mutationer uppstår och hur de fördelar sig över hela genomet, och vi använder en kombination av bioinformatik och experimentella metoder för att komma framåt.

Mutationer innebär att det uppstår förändringar i DNA-kedjan. Forskningen visar att man inte ska blanda samman en hög mutationsfrekvens med sjukdomsorsaker. Ofta handlar det om helt ofarliga förändringar, betonar Larsson Lekholm.

– En tumörcell kan bära på tusentals mutationer, ja till och med en miljon mutationer, men de flesta är oviktiga. De kan beskrivas som passagerare som inte bidrar till sjukdomen.

Men ibland slumpar det sig att mutationerna drar cellen i en ogynnsam riktning som i värsta fall kan vara ett första steg mot cancer. Till slut kan en vanlig frisk cell ha utvecklats till en tumörcell.

– För oss är det en stor utmaning att skilja passagerarmutationerna från de sjukdomsdrivande mutationerna.

”Anslaget Wallenberg Academy Fellow betyder oerhört mycket. Det ger både en grundtrygghet och en frihet. Vi har fått en unik möjlighet att följa de forskningsspår som känns intressanta. Programmet erbjuder också ett karriärsstöd i form av nätverk och workshops, vilket är värdefullt för mig som forskningsledare.”

Mutationer i hudcancer

Anslaget Wallenberg Academy Fellow har gjort det möjligt att bygga upp ett våtlabb där Larsson Lekholm och hans team kan göra egna cellanalyser. I ett projekt arbetar de särskilt med hudcancer.

– Vi ser att hudtumörer bär på kraftigt återkommande mutationer som återfinns på vissa specifika positioner i icke-kodande regioner. De kan tolkas som potentiellt drivande förändringar. Nu gräver vi djupare för att lära oss mer om processerna bakom detta.

Som en metod utsätter forskarna cellerna för ultraviolett ljus. Direkt efteråt kan de se och analysera vilka skador som uppstår i DNA. I områdena med frekventa mutationer finns en stark sårbarhet i genomet. En djupare analys har klarlagt att vissa proteiner som binder till DNA har en förmåga att modulera sårbarheten i DNA.

– Den förändrade DNA-strukturen innebär att den väldigt lätt skadas av ultraviolett ljus och det leder till frekventa mutationer både i melanom och andra former av hudcancer.

DNA-skador kan låta allvarligt, men är en term som beskriver naturliga förändringar i DNA. Till och med en cell som inte utsätts för någon påverkan kommer till slut att få DNA-skador, och ofta sker det utan negativa konsekvenser för hälsan.

– Det är lätt att man misstolkar mutationsdata och det är svårt att skilja de viktiga förändringarna från de oviktiga. Man kan trampa snett om man inte förstår denna typ av fenomen.

Bättre cancerdiagnostik

Upptäckten av det forskarna kallar UV-hotspots i DNA har fått uppmärksamhet i fältet och ger redan nu bättre möjligheter att tolka mutationsdata. En ny idé är också att använda resultaten för att utveckla en förbättrad diagnostik av hudcancer.

– Ett problem är att det i flera cancertyper finns ganska få markörer att mäta, och det gäller även hudcancer.

I detta sammanhang kan fyndet av UV-hotspots få betydelse. Hudtumörer bär ofta på flera UV-hotspotmutationer, och samtidigt vet man att tumörceller ofta ”läcker” DNA ut i blodcirkulationen. Tanken är därför att använda hotspotmutationerna som sjukdomsmarkörer i blodprov från patienter.

– Än så länge är frågan öppen, men vi ser att UV-markörer kan ha en potential vid diagnostik av hudcancer.

Forskargruppen i Göteborg har på kort tid byggt upp en ledande expertis när det gäller DNA-skador och mutationer orsakade av ultraviolett ljus. I ett annat projekt är tanken att använda UV-ljus för att kartlägga interaktionen mellan DNA och proteiner. Det intensiva UV-ljuset ger oanade möjligheter att titta in i levande celler och studera DNA och dess struktur i sitt naturliga sammanhang.

När Larsson Lekholm blickar tillbaka är han delvis överraskad över den väg forskningen tagit, från grundforskning om icke-kodande DNA till en potentiell cancerdiagnostik.

– Det lyfter egentligen fram nyttan med grundforskning. Man vet aldrig vad en upptäckt kan leda fram till, men kunskap om grundläggande mekanismer kan ofta ge intressanta tillämpningar.

Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Elin Lindström, Johan Wingborg, Magnus Bergström