Varför drabbas vissa människor av den svåra psykossjukdomen schizofreni?

Den gåtan ska nu Jens Hjerling Leffler och hans forskargrupp på Karolinska Institutet, KI, studera under de kommande fem åren.

I en majoritet av fallen antas ett stort antal riskgener vara inblandade i sjukdomsutvecklingen, vilket man kallar en polygen sjukdom. Bara i 3–5 procent av fallen antas en specifik mutation ligga till grund till att schizofreni bryter ut.

Forskarna utgår ifrån att det är smärre förändringar i hur mycket generna används eller uttrycks i hjärnans celler som bidrar till ökad risk för sjukdom. Men bilden är samtidigt mycket komplex och mer kunskap behövs.

Somliga nervceller använder många riskgener

I sina studier har Jens Hjerling Lefflers grupp hittills upptäckt att det främst är vissa sorters nervceller i hjärnan som använder flest riskgener.

De ska nu med hjälp av molekylära metoder, musförsök och analyser av mänsklig hjärnvävnad och av olika patientfall söka möjliga förklaringar.

Men inte bara genetiska risker, utan också miljöfaktorer kan spela en roll vid schizofreni och avgöra vem som blir sjuk. Hit hör, enligt Jens Hjerling Leffler, att växa upp i en stad, att vara flykting, att födas under vintermånaderna samt användning av cannabis.

Fokus på den unga hjärnan

Schizofreni debuterar generellt i de sena tonåren eller tidig, vuxen ålder. Den upptäcks när de första symtomen uppträder. Att på djupet studera vad som händer med nervcellerna när tonårshjärnan utvecklas är i fokus för Hjerling Lefflers forskning

– Jag tror att tonårshjärnas utveckling, den adolescenta hjärnans utveckling, är en viktig faktor, att det är mycket där det går snett när någon får schizofreni, säger han.

Hans val av forskningsinriktning påverkades tidigt av Carl von Linné, som gav växter och djur vetenskapliga namn och systematiserade dem.

– Han är en av mina inspirationskällor. Jag gillar nämligen katalogisering och ordning och reda i vetenskapen och något som störde mig tidigt i den neurovetenskapliga forskningen var att man inte riktigt visste vilka byggstenar eller celltyper som fanns i hjärnan, berättar han.

Tillsammans med Sten Linnarsson, professor i molekylär systembiologi på KI, började Jens Hjerling Leffler att kartlägga hjärnans celler med stöd av ”singel cell RNA-sekvensering”, en ny metod som gjorde storskalig sekvensering av de gener som hjärnceller använder möjlig.

De kom därefter att skapa världens första storskaliga molekylära hjärncellskatalog, en stor nyhet som publicerades i tidskriften Science 2015.

I dag har fortsatt forskning runt om i världen visat att det finns upp emot 5 000 olika celltyper i hjärnan.

Samtidigt pågår fortfarande ett intensivt arbete med att identifiera exakt vilka gener som ökar risken för schizofreni. Hittills har man upptäckt 200–300 sådana gener.

– Vi håller på att identifiera fler och bedömer att det totalt kan finnas omkring 800–900 riskgener, säger Jens Hjerling Leffler.

 Jag tror att tonårshjärnas utveckling, den adolescenta hjärnans utveckling, är en viktig faktor, att det är mycket där det går snett när någon får schizofreni.

Processer granskas på djupet

Hans forskargrupp ska undersöka närmare vad som händer i pannloben, prefrontal-kortex, hos unga människor och tre processer, som misstänks öka riskerna för schizofreni.

Den första handlar om cellernas specialisering under människans tonårstid.

– Vi har funnit att vissa nervceller i pannloben genomgår en specialisering under tonårstiden. Vi vill veta vad som driver dem att göra det, säger Jens Hjerling Leffler.

Andra frågor är: Hur aktiveras och styrs specialiseringen? Sker den via egenskaper inuti cellerna eller kanske på grund av aktiviteter i det omgivande neurala nätverket? Kan något här gå fel hos de som får schizofreni i ungdomsåren?

Nästa process handlar om vilken betydelse så kallade transkriptionsfaktorer har. Det är protein som styr vilka gener som aktiveras. I dag vet man mest om vilken funktion dessa har, prenatalt, innan vi föds.

KI-forskarnas hypotes är att dessa proteiner ”återanvänds” av hjärnan i tonåren i syfte att kontrollera synapserna – kopplingarna mellan nervceller – och deras stabilitet.

Den tredje processen, som kan vara inblandad i sjukdomsutvecklingen, rör logiken bakom så kallad RNA-splicing. Det är en molekylär process som gör att proteiner som ser olika ut kan bildas från samma gen. Något som bland annat sker via RNA-bindande proteiner.

Jens Hjerling Leffler berättar att deras grupp har observerat att dessa proteiner förekommer i mer riklig mängd hos patienter som har schizofreni.

– Vi vet att splicing-maskineriet är mer aktivt vid schizofreni och vill försöka ta reda på varför och vad detta innebär, säger han.

Ett övergripande mål med att söka efter biologiska förklaringar bakom schizofreni, är, enligt Jens Hjerling Leffler, att forskarna hoppas hitta nya sätt att behandla schizofreni liksom tidiga terapier.

– Vår hypotes är att studier av mekanismerna som ligger bakom hjärnans utveckling under adolescensen är avgörande för att förstå hur de förödande symtomen uppstår, säger han.

Text Monica Kleja
Bild Magnus Bergström